Актуальные вопросы вторичной профилактики транзиторных ишемических атак и инсультов. Современные подходы к лечению.

На сегодняшний день вопрос проблемы вторичной профилактики транзиторных ишемических атак и инсультов остается актуальным. На прошедшей с 24 по 25 ноября 2011 года, III Национальной психоневрологической неделе в Киеве главный специалист МЗ Украины по специальности «Неврология», руководитель отдела сосудистой патологии головного мозга ГУ «Институт неврологии, психиатрии и наркологии АМН Украины», проф. Т.С. Мищенко предоставила доклад об актуальных вопросах и результатах исследований по вторичной профилактике транзиторных ишемических атак и инсультов.

Актуальность проблемы вторичной профилактики можно оценить следующими статистическими показателями: ежегодно в мире происходит около 16 млн. инсультов, 25%, из которых, являются повторными; ежегодная смертность составляет 6 млн. человек. В 2010 году в Украине произошло 106427 инсультов. У пациента перенесшего транзиторную ишемическую атаку (ТИА) риск развития инсульта в течение 1 года – 12-20%, риск развития кардиальных событий в течение 1 года – 30-38%, риск развития инсульта в течение 5 лет – 10-12%.

У пациента перенесшего инсульт риск повторного инсульта в течение 1 года 25-30%. В течение 1 года 15-45% больных умирает (25%-вследствие рецидива инсульта; 40% вследствие кардиальной патологии), в течение 5 лет умирает – 40-60% больных. Согласно данной статистике, риск кардиальных осложнений в течение года у пациентов перенесших ТИА в  1,5-3 раза выше, чем вероятность инсульта. В свою очередь риск инсульта после ТИА сопоставим с риском повторного инсульта и в первую неделю, месяц, квартал после ТИА равен 8,0%, 11,5%, 17,3% соответственно, тогда как риск инсульта у пациентов с предшествующим малым инсультом равен 11,5%, 15%, 18,5% соответственно. Также, стоит отметить высокий риск возникновения инсультов у пациентов с предшествующей ТИА в первую неделю после события, который равен 30% в случае первой ТИА и 43%, если ТИА является повторной. По результатам многоцентровых
исследований  вероятность инсульта у пациентов, перенесших инсульт следующая: Приведенные значения подтверждают, что наивысший риск возникновения инсульта у пациентов с предшествующим инсультом.

Вторичную профилактику ТИА и инсультов следует рассматривать, как систему мероприятий, направленную на предотвращение развития инсульта или других сердечно-сосудистых событий у больных, которые перенесли ТИА или инсульт, которая должна проводиться на второй неделе от начала инсульта. Стратегия вторичной профилактики инсульта должна включать в себя следующие элементы: определение подтипа первого инсульта или ТИА (механизм развития), коррекцию факторов риска, применение антикоагулянтов у больных с кардиоэмболическим инсультом, применения статинов, каротидную эндартерэктомию по показаниям. К основным механизмам развития инсульта следует отнести: интракраниальный атеросклероз, каротидную бляшку с артериогенным эмболом, кардиогенную эмболию, поражение пенетрирующих артерий, гемодинамически значимый каротидный стеноз, фибрилляцию предсердий, болезни клапанов, тромб в левом желудочке. Неотъемлемой составляющей вторичной профилактики является коррекция образа жизни пациента. Курящим пациентам с инсультом или ТИА, рекомендовано бросить курить и избегать пассивного курения (класс I, уровень достоверности С). Пациентам с ишемическим инсультом (ИИ) или ТИА, которые ранее злоупотребляли крепкими спиртными напитками, следует отказаться от алкоголя или уменьшить его употребление; умеренное употребление алкоголя (не более бутылки пива, стакана вина или 30-60 мл крепких напитков в сутки) несколько снижает риск развития инсульта (класс I, уровень достоверности А). Для всех лиц с избыточным весом рекомендовано поддержание индекса массы тела между 18,5 и 24,9 кг/м2, и размера талии не более 88 см у женщин и не более 102 см у мужчин (Northern Manhattan Study) путем снижения калорийности питания и увеличения физической активности (класс IIb, уровень достоверности С). Для пациентов, которые могут заниматься физической активностью, показаны занятия как минимум 30 минут в день. Рекомендуется воздержаться от значительных физических нагрузок (класс IIb, уровень достоверности С). Для лиц с ограниченной двигательной активностью после ишемического инсульта рекомендуется регулярный комплекс физических упражнений в домашних условиях. Пациентам, перенесшим ишемический инсульт или ТИА, показана диета с употреблением в достаточном количестве фруктов и овощей и ограничением растительного масла и продуктов богатых холестерином.

В ходе девяти исследований, длительностью - 2-5 лет, по вторичной профилактике мозгового инсульта у больных артериальной гипертонией, в которых принимали участие 15.527 пациентов, перенесших ишемический инсульт, ТИА или внутримозговое кровоизлияние в период от 3 до 14 месяцев после события, доказано преимущество ингибиторов АПФ + диуретиков (класс I, уровень достоверности А). Также разработаны следующие рекомендации: рекомендуемый уровень артериального давления у лиц, перенесших ТИА и инсульт -120/80 мм.рт.ст; рекомендуется регулярный контроль уровня артериального давления; рекомендуется снижение уровня артериального давления после острейшего периода инсульта, включая пациентов с нормальным уровнем артериального давления (Класс I, уровень А). Целевой уровень АД неизвестен и должен определяться индивидуально, но преимущества связывают со средним снижением АД на 10/5 мм.рт.ст. Рекомендован контроль сахара крови; независимо от уровня АД всем больным, которые перенесли ИИ или ТИА необходимо назначать антигипертензивную терапию (класс I, уровень достоверности А); для снижения АД рекомендованы антигипертензивные препараты и коррекция факторов образа жизни (класс IIb, уровень достоверности С); выбор препарата должен быть индивидуальным в зависимости от особенностей пациента (наличие окклюзирующих заболеваний экстракраниальных сосудов, почечной недостаточности, сахарного диабета и др.); не следует значительно снижать АД у больных с предполагаемым билатеральным стенозом сонных артерий (класс IIb, уровень достоверности С). Больным с диабетом и ишемическим инсультом и/или ТИА и с уровнем сахара близким к норме рекомендован контроль сахара крови для уменьшения микрососудистых осложнений (класс I, уровень достоверности А) и возможных макрососудистых осложнений (класс IIb, уровень достоверности В). Коррекцию уровня глюкозы крови рекомендовано осуществлять изменением образа жизни и назначением индивидуальной фармакотерапии. Доказано, что аторвастатин снижает риск мозгового инсульта на 23-25%. На основании исследования SPARCL, пациентам с атеросклеротическим ИИ или ТИА, без ИБС, для снижения риска инсульта и кардиоваскулярных событий рекомендовано назначение статинотерапии с интенсивным гиполипидемическим эффектом. Прием аторвастатина приводит к уменьшению риска развития ишемического инсульта и ТИА на 23%, больших коронарных событий на 35%, всех коронарных событий на 43%, больших сердечно-сосудистых событий на 20%.

Антитромбоцитарная терапия.

Основной составляющей вторичной профилактики ишемического инсульта (атеротромботического, криптогенного или лакунарного) является антитромбоцитарная терапия. Антитромбоцитарные препараты более предпочтительны пациентам с некардиоэмболическим ИИ или ТИА для уменьшения риска повторного инсульта или другого кардиоваскулярного события. В ходе исследований подтверждена большая безопасность комбинации аспирина и дипиридамола или клопидогреля. Показано, что комбинация аспирина + дипиридамолом медленного высвобождения более эффективна, чем монотерапия аспирином. Разработаны следующие рекомендации по выбору антитромбоцитарного препарата: пациентам с первым инсультом или ТИА (низкий риск) следует назначать аспирин или аспирин в комбинации с дипиридамолом; пациентам с  перенесенным ТИА или инсультом (в анамнезе заболевания сердца и/или периферических артерий) рекомендовано назначение клопедогреля; в случае наличия резистентности у пациента к аспирину следует заменить его клопедогрелем. У пациентов высокого риска (стентирование, заболевания интракраниальных сосудов, новые события на фоне приема клопедогреля) следует назначать клопидогрель в комбинации с аспирином. Следовательно, аспирин (от 50 до 325мг/день), комбинация аспирина и дипиридамола медленного освобождения и клопидогрель – все возможные варианты для начальной терапии (класс IIа, уровень достоверности А). При назначении аспирина следует учитывать, что повышение дозировки незначительно влияет на эффективность препарата, но при этом повышение дозировки увеличивает риск развития кровотечений. Повышение риска геморрагических осложнений преимущественно обусловлено повышением риска развития желудочно-кишечных кровотечений; абсолютная величина ежегодного повышения риска 0,12% и внутричерепных кровоизлияний; абсолютная величина ежегодного повышения риска 0,03%. Поэтому предпочтительная доза препарата должна составлять 75-100 мг. Также следует учитывать, что причинами недостаточной эффективности АСК могут быть: неадекватная доза, генетические полиморфизмы в гене PTGS1 (который кодирует простагландин G/H-синтазу-I, ранее называвшийся циклооксигеназой-1) и других генах, принимающих участие в биосинтезе тромбоксана, повышение скорости обновления тромбоцитов и лекарственные взаимодействия (например, с нестероидными противовоспалительными препаратами – НПВП).

При назначении антитромбоцитарной терапии  не стоит забывать и о более современных препаратах, чья эффективность в некоторых случаях превосходит эффективность ацетилсалициловой кислоты. Согласно исследованию CAPRIE: клопидогрель показал большую эффективность у пациентов с высоким риском сосудистых событий. Также следует отметить появление на нашем рынке нового препарата Дисгрена (Трифлузал). Обладая свойствами ацетилсалициловой кислоты, данный препарат является более высокоселективным. К основным свойствам Дисгрена следует отнести: ингибирование тромбоцитарной ЦОГ и биосинтез Тромбоксана А2, сохраняя при этом эндотелиальную ЦОГ и биосинтез простациклина (физиологического антиагреганта и вазодилататора). Множество зарубежных исследователей с надеждой смотрят на данный препарат из-за дополнительного антиагрегантного действия - Дисгрен ингибирует цАМФ-фосфодиэстеразу и увеличивает концентрацию цАМФ в тромбоцитах, а также стимулирует выделение оксида азота нейтрофилами.

    В ходе исследования TIM (p=00.3; p=ns), Дисгрен (Трифлузал) (n=1131) показал численно меньшую частоту различных кровотечений(2.4%), в сравнении с АСК (3.6%) (n=1139), в частности ниже риск возникновения кровотечений в ЦНС было отмечено при приеме Дисгрена(0.3%), чем при использовании АСК(1.0%). Риск желудочного кровотечения ниже при приеме Дисгрена (4.6%), чем при приеме АСК (7.6%), что указывает на сравнительное снижение риска на 39.5% в пользу Дисгрена.

    Результаты исследования TRIMCI указывают снижение скорости прогрессирования когнитивных  расстройств у пациентов с болезнью Альцгеймера на 40% при использовании  Дисгрена в сравнении с плацебо (p=0024; HR=2102; IC=95%).

Антикоагулянтная терапия.

У больных с ТИА или ИИ с постоянной или пароксизмальной формой фибрилляции предсердий (ФП) показаны антикоагулянты (Варфарин) в дозе позволяющей поддерживать MHO 2,0-3,0 (AFASAK, SPAF, BAATAF, CAFA, SPINAF, EAFT) (класс I, уровень доказательств А). Не следует забывать о противопоказаниях к назначению варфарина, к которым относятся: невозможность регулярного амбулаторного контроля, индивидуальная непереносимость, повышенный риск частых падений, неконтролируемая эпилепсия и желудочно-кишечные кровотечения. В случае, когда пациенты не могут получать антикоагулянтную терапию, рекомендовано назначение аспирина - 325мг/день (AFASAK, SPAF, ESPS, LASAF, UK-TIA)(класс I, уровень доказательств А). Следует помнить, что антикоагулянты (варфарин) — снижают риск развития инсульта на 67%, а применение АСК (аспирин) — снижает риск развития инсульта на 24%. Несмотря на явное превосходство показателей снижения риска развития инсульта, варфарин имеет ряд недостатков, ограничивающих его применение у пациентов с фибрилляцией предсердий. К ним относятся: медленное начало и окончание действия, значительные индивидуальные различия, узкий терапевтический диапазон, множество взаимодействий с пищевыми продуктами и резкое увеличение риска серьезных кровотечений при падении.

В исследовании RELY (Randomized Evolution of Long-Tem Anticoagulation Therapy) исследование, в котором участвовало 18113 пациентов с ФП и другими факторами риска мозгового инсульта, на базе 900 клинических центров в 44-х стран мира. Целью исследования было оценить эффективность длительной антикоагулянтной терапии в профилактике инсульта у пациентов с ФП. В ходе исследования сравнивалась эффективность  варфарина и дабигатрана в дозе 150 или 110 мг два раза в сутки. Результаты: эффективность дабигатрана в дозе 150 мг более высокая в сравнении с варфарином в снижении частоты развития ишемических и геморрагических инсультов. Применение дабигатрана было более безопасным, чем назначение варфарина.

ROCKET AF (сравнительное исследование ривароксабана, перорального прямого ингибитора фактора Ха для приема один раз в сутки, и антагонистов витамина К как средства профилактики инсульта и эмболии у пациентов с мерцательной аритмией) — проспективное, рандомизированное двойное слепое исследование в параллельных группах с двойным плацебо. В ходе исследования сравнивалась эффективность первого таблетированного ингибитора фактора Ха (ривароксабана) с таковыми антагонистами витамина К для профилактики инсультов у пациентов с ФП. Изучалось применение ривароксабана 1 раз в сутки (15 или 20 мг — для пациентов с нарушением функций почек средней тяжести) по сравнению с варфарином в подобранной дозе. В исследование включено 14 264 пациентов с неклапанной ФП с риском развития инсульта или системной тромбоэмболии вне ЦНС. По результатам исследования: ривароксабан превзошел по эффективности варфарин, обеспечив снижение относительного риска развития инсульта и системной тромбоэмболии вне ЦНС на 21% (1,70% в сравнении с 2,15%; p=0,015). Также результаты исследования указывают, что ривароксабан обладает постоянным терапевтическим эффектом, в отличие от варфарина. Выводы: ривароксабан (Ксарелто) в фиксированной дозе 20 мг один раз в день эффективен для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с ФП; при профилактике повторного инсульта (55% пациентов в каждой группе сравнения) в группе ривароксабана отмечено более эффективное снижение риска, чем в группе варфарина; профилактика необходима до тех пор пока сохраняется высокий риск тромбоэмболии; на протяжении первых трех месяцев после ИИ или ТИА на фоне ФП у пациентов сохраняется высокий риск повторного инсульта.

Каротидная эндартерэктомия.

Каротидная эндартерэктомия (КЭ) в профилактике повторного инсульта. КЭ на 50% снижает риск развития инсульта у пациентов, перенесших ТИА или не инвалидизирующий инсульт, на фоне тяжелого стеноза и на 17% риск повторного инсульта у пациентов с симптомным каротидным стенозом. КЭ должна проводиться в центрах с показателями послеоперационных осложнений (любой инсульт, смерть) менее 6% (класс I, уровень доказательств А) и рекомендована пациентам со стенозами сонных артерий 70-99% (класс I, уровень доказательств А). Выполнение КЭ рекомендуется в как можно более ранние сроки от последнего ишемического события, в идеале в первые две недели (класс II, уровень доказательств В). Также КЭ рекомендована некоторым пациентам со стенозом 50-69%; у мужчин с полушарной симптоматикой КЭ может иметь преимущества (класс III, уровень доказательств С). КЭ таким пациентам должна проводиться в центрах с показателем послеоперационных осложнений (смерть, любой инсульт) менее 3% (класс I, уровень доказательств А). КЭ не рекомендована пациентам со стенозами сонных артерий менее 50% (класс I, уровень доказательств А).

Каротидной чрезкожная транслюминальная ангиопластика и/или стентирование рекомендовано: некоторым пациентам (класс I, уровень доказательств А), с тяжелым симптомным стенозом сонных артерий, при наличии противопоказаний к КЭ, при стенозах в хирургически недоступных местах, при повторном стенозе после КЭ, при стенозах после проведения лучевой терапии (класс IV, уровень доказательств GCP). Непосредственно после стентирования пациенты должны получать комбинацию клопидогреля и аспирина на протяжении минимум одного месяца (класс IV, уровень доказательств GCP). Также эндоваскулярные методы могут использоваться у пациентов с симптомным интракраниальным стенозом (класс IV, уровень доказательств GCP).